Xơ vữa động mạch sớm ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống

Xơ vữa động mạch sớm hiện đang là một trong những biến chứng chính ở  bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Trong khi các bệnh cảnh điển hình của SLE, như viêm thận và viêm mạch, là những vấn đề kinh điển cần quan tâm trong điều trị bệnh nhân SLE thì gần đây việc xác định các tình trạng bệnh kèm theo như xơ vữa động mạch đã ngày càng trở nên quan trọng hơn khi hiện nay việc điều trị SLE đã được cải thiện và bệnh nhân sống lâu hơn.

Từ đầu những năm 70 của thế kỷ này, một số nghiên cứu đã khẳng định có sự gia tăng tỷ lệ XVĐM, bệnh ĐMV và tử vong do nguyên nhân tim mạch ở các bệnh nhân SLE. Bệnh ĐMV đã được mô tả có ở 6% - 10% bệnh nhân SLE. Nguy cơ bị bệnh ĐMV ở bệnh nhân SLE tăng 4-8 lần so với tỷ lệ này trong cộng đồng.  Một nghiên cứu ở Thụy Điển năm 1989 cho thấy nguy cơ mắc bệnh ĐMV ở bệnh nhân SLE đã tăng gấp 9 lần so với dân số chung có cùng lứa tuổi. Trong nghiên cứu đoàn hệ Toronto, nguy cơ mắc nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân SLE cao gấp 5 lần so với dân số nói chung. Hơn nữa, nghiên cứu cũng cho thấy ở bệnh nhân SLE, nhồi máu cơ tim xảy ra ở độ tuổi trung bình là 49 tuổi thấp hơn so với tuổi trung bình là 65-74 trong dân số nói chung. Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ BTTMCB ở bệnh nhân SLE là từ 11% - 13%. Thêm nữa, nguy cơ NMCT ở bệnh nhân nữ SLE tuổi từ 35 – 44 tuổi tăng tới hơn 50% so với những người cùng lứa tuổi trong cộng đồng. Trong nhiều nghiên cứu dọc cũng cho thấy NMCT là nguyên nhân gây tử vong ở 3% - 30% ở các bệnh nhân SLE.

Tỷ lệ mắc XVĐM trên cận lâm sàng cũng tăng cao ở bệnh nhân SLE. Trong một nghiên cứu cắt ngang, Roman và cộng sự nghiên cứu siêu âm động mạch cảnh ở 197 bệnh nhân lupus so sánh với 197 người đối chứng cùng tuổi giới cho thấy mảng XV xuất hiện ở 37% bệnh nhân SLE so với 15% đối chứng (p <0,001). Trong một nghiên cứu theo dõi dài hạn ngắn hạn trên bệnh nhân SLE cho thấy xơ vữa động mạch đã phát triển hoặc tiến triển với tốc độ trung bình 10% mỗi năm.  Manzi và CS đã thấy  xơ vữa động mạch cảnh cận lâm sàng ở 40% bệnh nhân SLE. Asanuma và cộng sự.cũng tìm thấy sự gia tăng tỷ lệ xơ vữa động mạch vành chụp cắt lớp vi tính và vôi hóa động mạch vành ở 31% bệnh nhân SLE (so với 9% ở nhóm đối chứng) [ 9 ]. 
Điều gì làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch thấy ở bệnh nhân mắc SLE? Các yếu tố nguy cơ tim truyền thống như tuổi, tăng huyết áp, tăng cholesterol máu [ 11 ], dường như vẫn là các yếu tố quan trong. Tuy nhiên, chỉ riêng các yếu tố này không giải thích thỏa đáng về tỷ lệ mắc bệnh tim mạch tăng cao ở bệnh nhân mắc SLE, bao gồm tăng nguy cơ mắc NMCT (nguy cơ tương đối tăng 10.1 lần) và tăng nguy cơ đột quỵ (nguy cơ tương đối tăng 7.9 lần) [ 12]. Như vậy nguyên nhân của việc tăng nguy cơ xơ vữa động mạch ở SLE có khả năng là đa yếu tố, có sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống và các yếu tố viêm liên quan đến bệnh SLE. 

Bảng 1 và sơ đồ 1 tóm tắt các yếu tố nguy cơ khác nhau góp phần vào sự phát triển nhanh chóng của bệnh xơ vữa động mạch ở bệnh nhân mắc SLE.

Bảng 1-Các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống và phi truyền thống ở bệnh nhân SLE

Các yếu tố nguy cơ truyền thống theo phân loại của Framingham	Tuổi Tình trạng mạn kinh Tăng lipid máu Tăng huyết áp Tiểu đường Béo phì Lối sống tĩnh tại
Các  yếu tố nguy cơ liên quan đến các yếu tố viêm và tự miễn	Các yếu tố phản ứng viêm cấp (CRP, fibrinogen) Các tự kháng thể Các Cytokin tiền xơ vữa động mạch Các chemokin tiền viêm Các yếu tố tăng trưởng mạch máu Các  men làm thoái hoá bào tương Các phân tử gây kết dính tế bào Tăng các đồng phân vòng trong máu Tăng Prolactine Sai sót của quá trình chết tế bào theo chương trình
Các yếu tố liên quan đến trị liệu	Corticosteroid Methotreat

1. Các yếu tố nguy cơ  tim mạch truyền thống ở bệnh nhân SLE

Các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống như rối loạn lipid máu, THA, hút thuốc, béo phì, tiểu đường, mạn kinh đều gặp với tỷ lệ cao hơn ở các bệnh nhân SLE so với các trường hợp không bị bệnh (cùng tuổi và giới). Đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch trong Hopkins Lupus Cohort được báo cáo vào năm 1992, chứng minh rằng 53% bệnh nhân mắc SLE có ít nhất ba yếu tố nguy cơ truyền thống [ 4 ]. Trong các yếu tố nguy cơ này thì yếu tố tuổi, tăng Cholesterol và THA là 3 yếu tố chủ yếu góp phần tiên lượng bệnh ĐMV ở các bệnh nhân SLE. THA gặp nhiều nhất ở các bệnh nhân SLE có bệnh cầu thận. Rối loạn lipid máu là yếu tố thường gặp thứ 2 ở các bệnh nhân lupus thể  hoạt động, đặc biệt là ở trẻ em, thường có giảm HDL-C, tăng VLDL-C và Triglycerit. [9],[10],[77].

Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy tuổi tác là một trong những yếu tố dự đoán bệnh tật quan trọng  nhất,  đây là yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được. Hơn nửa số người bị đột quỵ tim mạch và tới 4/5 người bị chết vì đột quỵ có tuổi cao hơn 65. Tuy nhiên  Theo Zeller CB và cộng sự [80]: đặc điểm lâm sàng nổi bật của hầu hết bệnh nhân mắc SLE bị nhồi máu cơ tim là tuổi còn trẻ.
Tăng huyết áp rất thường gặp ở bệnh nhân SLE, gặp từ  42,6% - 51% và có thể cao hơn (75%).

SLE cũng liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển bệnh đái tháo đường. Bệnh nhân SLE có khuynh hướng phát triển bệnh tự miễn khác như bệnh tiểu đường type 1. Bệnh nhân lupus có mức độ kháng insulin và tăng insulin máu cao hơn so với nhóm đối chứng khỏe mạnh. Kháng thể kháng insulin và viêm mãn tính có liên quan đến tăng insulin máu và kháng insulin, và có thể giải thích cho sự phát triển đái tháo đường ở bệnh nhân SLE. Ngoài ra, corticosteroid, một loại thuốc chính trong điều trị SLE, cũng có liên quan đến mức đường huyết cao hơn đáng kể ở các bệnh nhân này.

2. Các yếu tố nguy cơ phi truyền thống ở bệnh nhân SLE

Protein phản ứng C siêu nhạy (hs-CRP) đã được chứng minh là một  yếu  tố  có giá trị dự  báo nguy cơ tim mạch. Một nghiên cứu tại phòng khám lupus của đại học Toronto cho thấy hs-CRP có liên quan với tuổi (p = 0,002), tình trạng mãn kinh (p = 0,03), hút thuốc lá (p = 0,007), tình trạng nhiễm trùng (p = 0,0001) và sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (p = 0,02). Một điểm đáng lưu ý là  mức độ hs-CRP thường dao động theo thời gian liên quan đến tình trạng hoạt động của bệnh và tình trạng nhiễm trùng. 

Fibrinogen đã được xác định là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với bệnh tim mạch ngoài ra nó cũng liên quan đến các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống. Cơ chế làm tăng nguy cơ tim mạch của fibrinogen là :

1, nó liên  kết đặc biệt với các tiểu cầu hoạt hóa thông qua glycoprotein IIb/IIIa, góp phần  gây kết tập tiểu cầu;

2,Tăng nồng độ fibrinogen thúc đẩy sự hình thành fibrin;

3, Nó là một  yếu tố chính đóng góp cho độ nhớt của plasma.

Mức độ fibrinogen trong huyết tương có liên quan đến cả mức độ nghiêm trọng và mức độ xơ vữa động mạch vành, mạch não và  mạch ngoại biên. Nồng độ fibrinogen huyết tương ở bệnh nhân SLE tăng hơn so với dân số chung phản ánh sự xuất hiên sớm bệnh lý mạch máu trên nhóm bệnh nhân này. Fibrinogen tăng với tuổi, BMI và nồng độ cholesterol . Hút thuốc làm tăng nồng độ fibrinogen và ngưng hút thuốc làm giảm nồng độ fibrinogen.

Bệnh thận và thiếu máu:Bệnh thận lupus là một trong những yếu tố quan trọng làm tăng xơ vữa động mạch trong SLE, các nghiên cứu cho thấy sự tăng creatinin máu và protein niệu có liên quan chặt chẽ đến bệnh tim mạch. Theo Manzi S tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và tăng fibrinogen thường thấy ở bệnh nhân viêm thận có thể dẫn đến tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân SLE.
Pereira A.A. and Sarnak M.J. (2003) đã chỉ ra thiếu máu là yếu tố nguy cơ dẫn đến bệnh tim mạch. Thiếu máu là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân SLE, nguyên nhân thiếu máu có thể do thiếu máu của bệnh mạn tính, mất máu, thiếu hụt dinh dưỡng, do miễn dịch: tan máu, bất sản hồng cầu..., do bệnh tủy xương,  hoặc do điều trị gây ra. Khi bị thiếu máu mạn tính, hệ tim mạch sẽ tìm mọi cách thích nghi để bù trừ cho tình trạng giảm khả năng cung cấp oxy cho cơ thể. Những cơ chế này làm tăng cung lượng tim và giãn mạch ngoại vi do thiếu oxy máu. Tình trạng giãn mạch này cùng với độ nhớt máu giảm sẽ làm giảm sức cản ngoại vi. Tăng cung lượng tim mạn tính sẽ dẫn tới tăng khối cơ thất trái bù trừ, cùng với THA, sẽ góp phần dẫn tới phì đại thất trái ở bệnh nhân SLE.

Thời gian mắc bệnh SLE: Mối liên quan giữa thời gian bị bệnh SLE và xơ vữa động mạch cho đến nay vẫn chưa được hiểu rõ. Các nghiên cứu cho thấy có mối quan hệ nghịch đảo giữa thời gian mắc SLE và kích thước mảng xơ vữa và điểm canxi mạch vành trong nghiên cứu cắt ngang. Tuy nhiên theo  Petri M. (2012) sau khi điều chỉnh theo tuổi, không có mối liên quan giữa tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và thời gian mắc SLE hoặc tuổi khi chẩn đoán SLE.

Mức độ hoạt động của bệnh SLE:  Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa mức độ hoạt động bệnh và các yếu tố nguy cơ tim mạch. Đỗ Thúy Vân (2017) chỉ ra có mối tương quan đồng biến giữa rối loạn chuyển hóa lipid và mức độ hoạt động bệnh. YUAN J cũng chỉ ra tương quan đồng biến giữa triglycerid, cholesretol với mức độ hoạt động của bệnh, tương quan nghịch giữa HDL-C với mức độ hoạt động bệnh. Azhar A.S cũng chỉ ra rằng hoạt động  SLE cao là yếu tố dự báo quan trọng duy nhất cho sự xuất hiện của các biến cố  tim mạch.

Thuốc Corticoid: Corticosteroid được sử dụng rộng rãi trong điều trị SLE, có khả năng có tác dụng phức tạp trên hệ tim mạch. Từ lâu đã có bằng chứng cho thấy thời gian sử dụng corticoid có thể dự đoán độc lập nguy cơ biến cố tim mạch. Cả thời gian điều trị bằng corticosteroid dài hơn và liều corticosteroid tích lũy cao hơn có liên quan đến tỷ lệ mắc xơ vữa động mạch cao hơn ở các bệnh nhân mắc SLE. Corticoid cũng có thể ảnh hưởng đến các yếu tố nguy cơ tim truyền thống như như tăng huyết áp, béo phì và tiểu đường. Ngoài ra, liều prednison >10 mg/ngày đã được chứng minh là độc lập dự đoán tăng cholesterol máu ỏ bệnh nhân SLE .

Magder L.S.; Petri M. và cộng sự (2012) nghiên cứu 1874 bệnh nhân SLE có theo dõi dọc, trong đó có 1738 (93%) bệnh nhân là nữ, tuổi trung bình của các bệnh nhân là 37±12 năm, phát hiện được 134 biến cố tim mạch, bệnh nhân sử dụng corticoid > 10 mg/ngày có tỷ lệ biến cố tim mạch cao hơn, có mối liên quan giữa biến cố tim mạch với điểm SLEDAI, tuổi, giới, huyết áp trung bình, cholesterol huyết thanh và kháng thể kháng ds DNA

Thuốc chống sốt rét tổng hợp: Nhìn chung, thuốc chống sốt rét là thuốc thiết yếu trong điều trị SLE, việc sử dụng thuốc chống sốt rét trong SLE tương quan với giảm độ cứng mạch máu, giảm tỷ lệ mảng XV động mạch cảnh và giảm mức cholesterol toàn phần, đặc biệt ở những bệnh nhân dùng corticosteroid . Hơn nữa, trong một nghiên cứu bệnh nhân dùng cả corticoid và chống sốt rét, thuốc chống sốt rét là yếu tố bảo vệ duy nhất chống lại các biến cố huyết khối trong phân tích đa biến. Selzer và cộng sự lưu ý rằng việc không sử dụng hydroxychloroquine có liên quan đến độ cứng động mạch chủ cao hơn ở bệnh nhân SLE được đo bằng siêu âm.

Jung H và cộng sự ( 2010) nghiên cứu về tác dụng bảo vệ đối với các biến cố huyết khối của thuốc chống sốt rét trên 482 bệnh nhân SLE (54 bệnh nhân có huyết khối, 32 bệnh nhân huyết khối động mạch và 22 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch). Thử nghiêm đã chứng minh được vai trò chống huyết khối của hydroxychloroquine (làm giảm 66% đối nguy cơ huyết khối động mạch và 74% đối với nguy cơ huyết khối tĩnh mạch).

3. Giải pháp can thiệp hạn chế xơ vưa động mạch sớmở bệnh nhân lupus

Hiện nay, không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nào về việc ngăn ngừa xơ vữa động mạch riêng cho bệnh nhân SLE để có thể hướng dẫn các bác sĩ lâm sàng. Do đó, các khuyến nghị tốt nhất cho điều trị đều dựa trên các hướng dẫn phòng ngừa cho dân số nói chung. Một số chuyên gia đồng thuận rằng SLE cũng giống như bệnh tiểu đường, nên được coi tương đương như bệnh mạch vành. Một số tác giả đề nghị bệnh nhân lupus cần được đanh sgias nguy cơ tim mạch theo thang điểm riêng (SLE Score). Và vì vậy các mục tiêu điều trị về huyết áp và lipid nên được điều chỉnh cho phù hợp tích cực hơn ở các bệnh nhân này. Cần chú ý đặc biệt đến tất cả các yếu tố nguy cơ có thể thay  đổi được; Ngoài ra, kiểm soát tình trang viêm và tình trạng hoạt động của bệnh cũng cần quan tâm để có thể giảm thiểu các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân lupus. Việc sử dụng corticoid liều thấp và sử dụng nhóm thuốc chống sốt rét có thể giúp hạn chế tiến triển của xơ vữa động mạch.

PGS.TS. Nguyễn Thị Bạch Yến - Viện Tim mạch Việt Nam

Tài liệu tham khảo

• McMahon M., Hahn B.H., and Skaggs B.J. (2011). Systemic lupus erythematosus and cardiovascular disease: prediction and potential for therapeutic intervention. Expert Rev Clin Immunol, 7(2), 227–241
• Jung H., Bobba R., Su J., et al. (2010). The protective effect of antimalarial drugs on thrombovascular events in systemic lupus erythematosus. Arthritis & Rheumatism, 62(3), 863–868.
• Liu, Yudong; Kaplan, Mariana J (2018), Cardiovascular disease in systemic lupus erythematosusan update, Current Opinion in Rheumatology, Volume 30( 5 ), 441–448
• Roman MJ, et al. Rate and determinants of progression ofatherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2007; 56(10):3412–3419.Describes the longitudinal progression of subclinical atherosclerosis in a cohort of SLE andcontrol subjects and describes risk factors associated with the presence of carotid plaqueprogression, including homocysteine. [PubMed: 17907140]
• Manzi S, et al. Prevalence and risk factors of carotid plaque in womenwith systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1999; 42(1):51–60. [PubMed: 9920014]
• Esdaile JM, et al. Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2001; 44:2331–2337.
• Boulos D,et al, Cardiovascular risk profiles in a lupus cohort: what do different calculators tell us? Lupus Sci Med 2017; 4:e000212.