Những điều cần chú ý khi điều trị thuốc chống đông kháng vitamin K

Hiện nay, phẫu thuật thay van nhân tạo và các bệnh lý gây tắc mạch như rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch, thuyên tắc phổi trở nên phổ biến ở Việt Nam. Việc điều trị cho những bệnh nhân này đòi hỏi phải sử dụng các thuốc chống đông máu để ngăn chặn sự hình thành các cục máu đông, giảm nguy cơ bị tắc mạch và các biến cố tim mạch nguy hiểm tới tính mạng. Vì các thuốc này có tác dụng làm cho máu khó đông, chúng ta cũng cần lưu tâm tới tính an toàn cho người bệnh, chú ý tới nguy cơ chảy máu cho người bệnh và tránh các tương tác giữa thuốc và các thực phẩm, các loại thuốc điều trị khác. Tuy nhiên, nhiều nhân viên y tế chưa nắm vững được các chống chỉ định của thuốc, cách tư vấn bệnh nhân dùng thuốc, các tương tác thuốc với các thực phẩm, cách theo dõi hiệu quả điều trị của thuốc và những lưu ý bệnh nhân tới cơ sở y tế khám sớm hơn so với lịch hẹn.

Đối tượng bệnh nhân sử dụng các thuốc chống đông máu kháng vitamin K ngày càng tăng. Các thầy thuốc cần chú ý tới các chống chỉ định của thuốc để tránh các trường hợp biến chứng đáng tiếc xảy ra:

• Chống chỉ định tuyệt đối
• Các cơ địa chảy máu: chảy máu tiêu hoá, suy gan nặng, bệnh máu
• Loét tiến triển đường tiêu hoá
• Tăng huyết áp nặng với các tổn thương cơ quan quan trọng như đáy mắt
• Viêm màng ngoài tim cấp
• Phình tách thành động mạch chủ
• Tiền sử chảy máu não
• Chống chỉ định tương đối
  • Tuổi trên 70 tuổi
  • Loét dạ dày – tá tràng cũ
  • Polype đường tiêu hoá
  • Các bệnh lý gây suy chức năng tế bào gan
  • Sỏi thận, thận đa nang
  • Đái tháo đường có viêm võng mạc
  • Tăng huyết áp mức độ vừa phải
  • Rối loạn tâm thần kinh
  • Bệnh nhân quá suy kiệt

Trên thị trường Việt Nam, thuốc chống đông kháng vitamin K hiện có hai nhóm thuốc là warfarin (tên biệt dược thường gặp là Coumadine) và acenocoumarol (tên biệt dược thường gặp là Sintrom, Aceronko). Các loại thuốc này ở dạng viên nén, có các khía trên viên thuốc để có thể bẻ và chia liều nhỏ theo chỉ định của thầy thuốc. Một số bệnh nhân có thói quen cất phần thuốc còn lại sau khi chia liều vào các túi zip-lock. Nhưng thật không may, khả năng đóng kín để chống ẩm của các loại túi này hạn chế, những bệnh nhân này dù uống thuốc đúng liều nhưng vẫn không đạt được hiệu quả chống đông máu như mong muốn. Vì viên thuốc này khi bị ẩm sẽ ngậm nước và làm giảm các hoạt tính của thuốc. Do đó, các bác sĩ cần lưu tâm dặn bệnh nhân hãy cất phần thuốc còn lại sau khi chia liều vào trong lọ, đậy nắp kín để tránh bị ẩm.

Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nhưng tác động chậm và chuyển hoá tại gan, chỉ có tác động sau khi uống 48 - 120 giờ. Các bệnh lý đường tiêu hoá và bệnh lý gan mật cũng ảnh hưởng tới sinh khả dụng của thuốc. Các bác sỹ cần lưu tâm tới các bệnh lý này khi kê thuốc cho bệnh nhân.
Các thuốc chống đông kháng vitamin K được sử dụng từ lâu nên chúng ta có nhiều thông tin về các tương tác giữa các thuốc này với các loại thực phẩm hàng ngày và các loại thuốc điều trị khác. Việc hướng dẫn bệnh nhân tuân thủ điều chỉnh sinh hoạt có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát liều thuốc điều trị và đạt được hiệu quả điều trị cao, tránh các biến chứng cho người bệnh.

Vì mục đích dùng thuốc chống đông kháng vitamin K để phòng hình thành cục máu đông, bệnh nhân cần được tư vấn và hướng dẫn tránh các thực phẩm giàu vitamin K trong bữa ăn. Một số loại thực phẩm giàu vitamin K: rau diếp, rau chân vịt, dầu ô-liu, dầu ngô, các loại bơ, bắp cải, rau họ cải, bông cải xanh, súp lơ, trứng, cà chua, dâu tây, dưa chuột, cá ngừ, các loại gan động vật… Tuỳ theo mùa trong năm, các bác sỹ tư vấn bệnh nhân tránh các thực phẩm giàu vitamin K và sử dụng các loại rau, các loại trái cây khác để thay thế nhằm duy trì sức khoẻ tốt. Theo kinh nghiệm ở Viện Tim mạch Việt Nam, một số trường hợp bệnh nhân đã ổn định liều thuốc chống đông nhưng sau khi uống nước vối thì chỉ số PT-INR tăng cao. Đây là điểm lưu tâm để khuyên bệnh nhân tránh sử dụng nước vối trong sinh hoạt

Bảng thành phần vitamin K trong một số loại thực phẩm

Tên thực phẩm	Định lượng vitamin K (mg/100g)
Rau diếp	160
Rau chân vịt	108
Dầu ô-liu, dầu ngô, bơ	50
Bắp cải	34
Súp lơ	33
Trứng	25
Cà chua, dâu tây	12 tới 20
Cá ngừ	10

Các thuốc chống đông kháng vitamin K ngăn chặn gián tiếp quá trình đông máu bằng cách cạnh tranh với vitamin K. Các thuốc này hấp thu qua niêm mạc ruột và gây ức chế enzym epoxyd reductase tham gia vào hoạt động của vitamin K, do đó ngăn ngừa quá trình tổng hợp ở gan. Quá trình hình thành cục máu đông xảy ra trong cơ thể cần có sự tham gia của nhiều chất trong máu (gọi là yếu tố đông máu). Gan tham gia vào quá trình này bằng việc sản xuất một số yếu tố đông máu (yếu tố II, VII, IX và X). Sự sản xuất này cần có nguyên liệu là vitamin K. Dùng các thuốc kháng vitamin K nhằm giảm các yếu tố đông máu do gan sản xuất, phòng ngừa hình thành cục máu đông và ngăn các cục máu đông có sẵn lớn hơn nữa trong hệ tuần hoàn. Đồng thời, các thuốc kháng vitamin K có bản chất acid, liên kết mạnh với albumin, có thể xảy ra tương tác với các thuốc khác do cạnh tranh liên kết albumin trong huyết tương hoặc tác động lên quá trình chuyển hóa ở gan. Trong thành phần của warfarin và acenocoumarol bao gồm hỗn hợp đồng phân S và R. Thông thường, đồng phần S của các coumarin có hoạt tính chống đông gấp vài lần so với đồng phân R, ví dụ: đồng phân S-warfarin có hoạt tính gấp 3-5 lần so với đồng phần R-warfarin. Đồng phân S của Wafarin được chuyển hoá chính thông qua hệ enzym CYP450 ở gan, cụ thể là thông qua isoenzym CYP2C9. Chuyển hoá R-wafarin phức tạp hơn, cụ thể, đồng phân này chuyển hoá chính qua nhiều isoenzym: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 và CYP2C8. Đồng phân S-warfarin được thải trừ ở mật, trong khi đồng phân R-warfarin bài tiết vào qua nước tiểu ở dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính. So với các thuốc chống đông khác, đặc tính chuyển hoá của warfarin được biết đến đầy đủ hơn. Tuy nhiên các dữ liệu cũng đã chỉ ra S-phenprocoumon và S-aceocoumarol đều là cơ chất của isoenzym CYP2C9

Các cơ chế gây tương tác thuốc giữa các loại thuốc khác với thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K

Tương tác gây ức chế enzym chuyển hoá tại gan (ức chế CYP2C9), làm tăng nồng độ dạng hoạt tính trong máu dẫn đến tăng tác dụng chống đông.

Tương tác gây cảm ứng chuyển hoá enzym tại gam (cảm ứng CYP2C9), làm giảm nồng độ coumarin huyết thanh, tăng sự thanh thải kết qủa dẫn đến giảm tác dụng chống đông.

-Một số cơ chế khác: Một số thuốc như colestyramin có thể ngăn cản sự hấp thu của các coumarin và giảm sinh khả dụng của thuốc. Sự đẩy thuốc ra khỏi protein huyết tương cũng là một cơ chế có thể xảy ra tương tác thuốc nhưng cơ chế chỉ đóng một vai trò nhỏ khi so với cơ chế khác.

-Nếu dùng thuốc chống đông đồng thời với các thuốc cũng ảnh hưởng tới quá trình đông máu bằng cơ chế khác như cơ chế chống kết tập tiểu cầu, nguy cơ chảy máu có thể gia tăng.  

Trong thực hành lâm sàng, các bác sĩ cần lưu tâm lựa chọn thuốc để tránh tương tác thuốc. Nếu trường hợp bắt buộc phải sử dụng đồng thời, các bác sĩ cần theo dõi sát bệnh nhân và dặn dò cẩn thận các biểu hiện, triệu chứng nguy hiểm để bệnh nhân tới tái khám sớm hơn so với lịch hẹn.

Bảng một số loại thuốc có tương tác với thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K

Các thuốc làm tăng tác dụng của thuốc chống đông loại kháng vitamin K	Các thuốc làm giảm tác dụng của thuốc chống đông loại kháng vitamin K
Daktarin,  phénylbutazone Thuốc chống viêm NSAIDs, aspirin, Ticlid Lipavlon, Atherolip, Lipanthyl Quinine, Quinidine Negram, sulfamides Zyloric, Cordarone Thuốc kháng sinh quinolone, Moxalactam Dolobis IMAO, các loại hormon tuyến giáp	Barbituriques Rifadine Griséofuline Questran Hormon oestrogen Antipyrine Dihydan Ulcar, Kéal Tégrétol

Trong quá trình điều trị, các bác sĩ thường khởi trị bằng liều thấp của thuốc và tăng dần liều tới khi đạt được chỉ số PT-INR phù hợp với tình trạng bệnh của bệnh nhân. Liều sử dụng có thể là 1/8 viên thuốc; 3/8 viên thuốc khiến người bệnh phân vân không rõ sẽ phải chia liều thuốc như thế nào. Hướng dẫn bệnh nhân cách chia liều thuốc có vai trò quan trọng để thuốc vừa an toàn lại vừa hiệu quả. Trong đơn thuốc kê, các bác sỹ nên cố gắng điều chỉnh kê liều dễ nhớ, dễ áp dụng để bệnh nhân tuân thủ dễ dàng hơn, tránh sử dụng liều quá phức tạp.

Hình minh hoạ cách chia liều thuốc viên thuốc Sintrom 4mg

Trong quá trình điều trị, các bác sỹ điều chỉnh liều thuốc chống không kháng vitamin K và theo dõi tác động của thuốc tới tình trạng đông máu qua chỉ số PT – INR. Tuy theo bệnh lý của người bệnh, các khoảng giá trị của PT – INR được khuyến cáo để đảm bảo vừa hiệu quả tốt và vừa an toàn cho người bệnh. Khoảng giá trị PT – INR  từ 2.0 tới 3.0 được khuyến cáo với đa số các bệnh lý hiện nay. Một số trường hợp đặc biệt được khuyến cáo khoảng giá trị cao hơn như thay van hai lá hoặc van ba lá cơ học kèm các tiền sử huyết khối, rung nhĩ… Chúng tôi trình bày tổng hợp một số khuyến cáo điều trị thuốc chống đông kháng vitamin K

Bệnh lý nguy cơ	PT – INR mục tiêu	Thời gian điều trị (tháng)
Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới Thời gian điều trị kéo dài trên bệnh nhân có bất thường tăng đông, bệnh ác tính tiến triển…	2.0 – 3.0	3 - 6
Sau nhồi máu cơ tim -Nguy cơ cao	2.0 – 3.0	1-3
Rung nhĩ	2.0 – 3.0
Thay van sinh học Thời gian điều trị kéo dài nếu kèm rung nhĩ, nhồi máu cơ tim, EF <35%, tình trạng tăng đông	2.0 – 3.0	3
Thay van cơ học -Thay van 2 lá -Thay van động mạch chủ Nguy cơ huyết khối: van 2 lá  cao hơn van ĐM chủ Van thế hệ cũ cao hơn so với van thế hệ mới	2.5 – 4.0 2.0 – 3.5	Suốt đời

Warfarin có thời gian bán loại thải dài (khoảng 36 giờ) nên thường được kê đơn dùng 1 lần/ngày. Acenocoumarol có thời gian bán loại thải ngắn hơn (khoảng 10 giờ) nên có thể kê đơn uống 1 hoặc 2 lần/ngày (nên chia làm 2 lần/ngày nếu dùng liều cao). Khi sau khi điều chỉnh liều thuốc chống đông kháng vitamin K, bệnh nhân không cần xét nghiệm đông máu ngay ngày hôm sau và nên kiểm tra sau khi thay đổi liều thuốc 2 – 3 ngày tuỳ theo ý kiến của bác sỹ điều trị. Đối với những trường hợp kiểm tra xét nghiệm máu có tình trạng PT – INR cao hơn so với giới hạn trên, các bác sỹ cần đánh giá với triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân để có sự điều chỉnh thuốc phù hợp. Chúng tôi trích dẫn khuyến cáo của Trường Môn các Bác sĩ Ngực Hoa Kỳ (American College of Chest Physicians)  xử trí các trường hợp quá liều thuốc kháng vitamin K như sau:

-Nếu PT - INR ≥ 5 nhưng < 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngừng một hoặc 2 liều thuốc kế tiếp, kiểm tra PT - INR thường xuyên hơn và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi PT - INR giảm xuống mức trị liệu. Nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, có thể ngưng một liều thuốc và cho bệnh nhân uống 1-2,5 mg vitamin K.

-Nếu PT - INR ≥ 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngừng thuốc kháng vitamin K và cho bệnh nhân uống 2,5-5 mg vitamin K. PT - INR thường sẽ giảm rõ sau 24-48 giờ. Kiểm tra PT - INR thường xuyên, cho thêm vitamin K nếu cần và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi PT – INR giảm xuống mức trị liệu.

-Nếu bệnh nhân chảy máu nặng và có PT - INR cao: Ngừng thuốc kháng vitamin K, tiêm tĩnh mạch 10 mg vitamin K và truyền huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp.

Các bác sỹ cần nắm các biểu hiện của chảy máu không đáng kể và chảy máu đáng kể để có hướng xử trí đúng. Chảy máu không đáng kể bao gồm các biểu hiện thường gặp sau: chảy máu mũi, chảy máu răng lợi, nốt xuất huyết dưới da, nốt chảy máu tự nhiên hay khi bị chấn thương nhẹ, đái máu… Chảy máu đáng kể đôi khi biểu hiện bằng một hội chứng chảy máu nặng. Các dấu hiệu lâm sàng thường bao gồm chảy máu nội tạng kết hợp các biểu hiện chảy máu trên da, tụ máu nhiều cơ quan trong cơ thể. Chảy máu đáng kể cũng bao hàm các dạng chảy máu ở những vị trí nguy hiểm tới tính mạng như: chảy máu não – màng não; chảy máu hệ tiêu hoá, chảy máu hệ tiết niệu, chảy máu ổ bụng, chảy máu trong cơ, tụ máu quanh bao thận, tụ máu ruột gây hội chứng bán tắc ruột hoặc tắc ruột hoàn toàn, chảy máu nhãn cầu…Trong mỗi lần khám bệnh, các bác sĩ luôn hỏi bệnh nhân về các biểu hiện bất thường trong thời gian điều trị thuốc, lưu tâm phát hiện các dấu hiệu chảy máu để điều chỉnh liều thuốc. Quan trọng hơn, các bác sỹ giáo dục cho bệnh nhân các biểu hiện phải tới tái khám sớm hơn so với hẹn và nhập viện cấp cứu khi có tình trạng chảy máu nguy hiểm.

Hãng Roche Diagnostics giới thiệu một dụng cụ đo PT – INR bằng máu mao mạch trích từ đầu ngón tay (tương tự như dụng cụ đo đường huyết mao mạch). Dụng cụ này tên là CoaguChek cho phép đơn giản hóa việc theo dõi PT - INR, bệnh nhân có thể dùng nó để tự theo dõi tại nhà. Máy cho kết quả tức thời, giúp bệnh nhân không phải đi lại nhiều, không phải chờ đợi và lo lắng. Bệnh nhân dễ dàng theo dõi và thông báo với bác sĩ nếu nhận thấy có dấu hiệu bất thường. Từ đó giúp bác sĩ có thể đảm bảo duy trì được mức PT- INR trong giới hạn điều trị lý tưởng, đảm bảo hiệu quả thuốc điều trị và sức khỏe của bệnh nhân mà không ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. Một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên trên 737 bệnh nhân cho thấy tự theo dõi PT - INR và điều chỉnh liều thuốc tại nhà với dụng cụ CoaguChek giúp đạt hiệu quả chống đông và độ an toàn tương đương điều trị chống đông qui ước tại phòng khám. Máy khá gọn nhẹ, có thể sử dụng tại nhà hoặc mang theo khi đi du lịch, đi làm.

ThS.BS. Lê Anh Tuấn - Viện Tim mạch Việt Nam.